Ayasofya'nın mimari açıdan önemi, duvarlarının çok ötesinde taşmıştır. Muhteşem kubbesi ve iç mekânı, Ortaçağ Avrupası'ndan Osmanlı'ya kadar tüm ustalara ilham kaynağı olmuştur. Ancak Ayasofya'nın en belirgin etkisi, fetihten sonraki 150 yıl içinde İstanbul'da yapılan camiler üzerinde olmuştur.

Fetihten önce Osmanlılar, Bursa ve Edirne'de kendilerine ait kubbeli cami geleneğini geliştirmekteydiler. On beşinci yüzyıl ortalarına kadar camilerinin mimarisi Bursa'daki 20 kubbeli Ulu Camii, örneğinde olduğu gibi çokkubbeli yapılardan, Edirne'deki Üç Şerefeli Camii'deki gibi iki yanında daha küçük kubbeler bulunan büyük bir merkezi kubbenin yer aldığı orta eksenli tarza doğru bir gelişim göstermiştir. Ancak Ayasofya'nın tarzı ile karşılaştırılabilecek hiçbir eser ortaya konmamıştır.

Fatih, 1463 yılında kendi camisini yaptırırken Osmanlı geleneksel tarzını kullanmış, ancak Bizans tarzı bir öğeyi de eklemiştir. Bu camide, Üç Şerefeli Camii'de olduğu gibi merkezi kubbenin iki yanında daha küçük kubbeler yer almaktadır; ancak Ayasofya'nın tarzında bir yarım kubbe de yapının doğu ucuna eklenmiştir. Fatih'in oğlu II. Beyazıt'ın 1501'de yaptırdığı cami, doğu ve batı uçlarındaki yarım kubbelerle strüktürel ve uzamsal yönden Ayasofya'ya daha yakındır. Ancak Bizans kilisesinin pek çok inceliğinden yoksundur; örneğin iki uçtaki eksedralar yapılmamıştır. On altıncı yüzyılda, 50 yıl süreyle padişahların başmimarı olarak görev yapan Mimar Sinan, Ayasofya'ya büyük bir hayranlık duymuş, hatta bunun da ötesinde onu, ulaşılıp aşılması gereken bir hedef olarak kabul etmiştir. Mimar Sinan'ın yapıyı ayrıntılarıyla incelediği ve kendini, daha az malzeme kullanımıyla çok büyük bir alanı kaplayacak ve içeriye daha fazla ışık girmesini sağlayacak dinamik bir yapı arayışına verdiği aşikârdır. Aldığı ilk büyük iş olan Şehzade Camii'nde (154348) mantıklı bir adım atarak, yüksek merkezi kubbeyi dört yarım kubbe ile çevrelemiştir. Böylece Ayasofya'nın strüktürel kavramını yaratıcı bir şekilde değiştirmiş, II. Beyazıt Camii'nde başlatılan eğilimi sürdürüp, kubbeyi taşıyan payelerin kalınlığını azaltarak, iç alanı çarpıcı bir biçimde genişletmiştir.

Mimar Sinan'ın muazzam eseri Süleymaniye Camii (155057), merkezi kubbesi ve iki yarım kubbesi ile pek çok yönden Ayasofya'ya benzemektedir ancak hiçbir şekilde bir taklidi değildir. Sinan, bir Hıristiyan kilisesi değil Müslümanlar için bir ibadet mekânı inşa ettiği için, görsel engelleri en aza indirmek üzere elinden geleni yapmıştır. Kanuni Sultan Süleyman için yaptığı bu büyük camiyi tamamladıktan sonra Sinan, alternatif yapısal sistemleri denemiştir. Ayasofya'da olduğu gibi dört paye üstüne oturtulan kubbelerden daha ileriye giderek altı ya da sekiz ayak üstüne oturan kubbeler yapmıştır. Mimar Sinan'ın meslek yaşamındaki zirveyi temsil eden Edirne'de yaptığı Selimiye Camii'nin (156875) kubbe açıklığı Ayasofya'nınkine eşittir, ancak iç mekânın açıklığı ve taş strüktürüne açılan pencereler yönünden daha mükemmeldir. Ayasofya olmasaydı Selimiye Camii de olmayacaktı; ancak Sinan'ın Ayasofya'ya verdiği karşılık, onun değiştirilmiş bir kopyasını yapmak şeklinde değil, mekân, ışık ve strüktür kaynaşmasına yeni bir yön vermek şeklinde olmuştur.